پاسخ سیستم ایمنی در برابر قارچ‌ها
بخش سوم
دکتر محمد قهری
www.ghahri.ir


نقش آنتی‌بادی در دفاع علیه عفونت‌های قارچی
مطالعات جدید بر پیچیدگی‌های مربوط به اثرات متقابل ایمنی هومورال و سلولار و تا حدی ماهیت ساختگی این بخش ساده از پاسخ ایمنی تطبیقی تأکید کرده‌اند، با این حال برای بسیاری از قارچ‌های مهم از نظر پزشکی نقش مهم برای آنتی‌بادی‌های اختصاصی در ایمنی طبیعی ثابت‌نشده باقی مانده است. بر عکس بیماران مبتلا به ایمنی سلولی آسیب‌دیده و یا مبتلایان به نوتروپنی و افرادی که درگیر هایپوگاماگلوبولینمی هستند استعداد خاصی نسبت به توسعه‌ی عفونت‌های قارچی تهاجمی از خود نشان نمی‌دهند و مطالعاتی که همبستگی بین حضور آنتی‌بادی اختصاصی و حفاظت را نشان دهند نتایج متضادی را بیان می‌کنند، بعلاوه در مدل‌های حیوانی آسپرجیلوز، بلاستومایکوز و کوکسیدیوئیدومایکوز تاکنون هیچگونه اثر سودمندی از استعمال سرم ایمن نشان داده نشده است. همچنین حیوانات فاقد سلول‌های B به نظر نمی‌رسد که نسبت به هیستوپلاسموز و کاندیدیازیس مخاطی حساسیت بیشتری داشته باشند. با این اوصاف بررسی‌های آزمایشگاهی (in vitro) برای کاندیدا آلبیکنس، کریپتوکوکوس نئوفرمنس و هیستوپلاسما کپسولاتوم، فعالیت افزایش‌یافته‌ی سلول‌های اجرائی (مؤثر) را در حضور آنتی‌بادی به نمایش گذاشته است و مطالعات روی حیوان آزمایشگاهی که با استعمال آنتی‌بادی در آن تغییر و تبدیل بیماری نشان داده شده باشد – اهمیت یا پیچیدگی‌های مربوط به نقش آنتی‌بادی در عفونت طبیعی هرچه باشد- استفاده‌ی غیرفعال (passive) آنتی‌بادی‌های اختصاصی برای بیماران مبتلا به این دسته از میکوزها می‌تواند مفید باشد. تحقیقات مربوط به آنتی‌بادی‌های منوکلونال علیه کاندیدا آلبیکنس و کریپتوکوکوس نئوفرمنس نشان داده است که بسته به ویژگی و ایزوتایپ آنتی‌بادی‌ها، آنها ممکن است اثرات حفاظتی، خنثی، یا درواقع افزایش بیماری داشته باشند، یافته‌ای که ممکن است به شرح و توضیح نتایج ناسازگار مطالعات قبلی مربوط به سرم‌های پلی‌کلونال کمک نماید. سرم‌های ایمنی که بطریق تجربی علیه کاندیدا آلبیکنس تهیه شده است برحسب نحوه‌ی آماده‌سازی و طریقه‌ی تلقیح، حاوی آنتی‌بادی‌هایی علیه اجزاء آنتی‌ژنیک مختلف (بیش از 50 جزء) می‌باشد. سه نوع از مطالعات مطرح کرده‌اند که ایمنی هومورال در حفاظت علیه کاندیدیازیس منتشره تا حدی نقش دارد؛ نخست اینکه موش‌هایی که سلول‌های B دارای آنتی‌بادی سطحی IgM آنها را تخلیه کردند، افزایش حساسیت نسبت به کاندیدیازیس سیستمیک نشان دادند. دوم اینکه برای برخی اما نه همه‌ی آنتی‌بادی‌های اختصاصی بر ضد کاندیدا یک همبستگی بین حضور آنتی‌بادی و حفاظت یافت شد و سوم اینکه طی برخی مطالعات معلوم شد که استفاده از آنتی‌بادی اختصاصی شامل آنهائیکه علیه Heat shock Protein 90 و اپی‌توپ‌های مانان هستند در درمان مدل‌های حیوانی عفونت منتشره سودمند هستند.
مکانیسم‌های حفاظت از کاندیدیازیس مخاطی ممکن است در هر محلی اختصاصی باشد. در حالیکه ایمنی با واسطه‌ی سلولی برای حفاظت علیه کاندیدیازیس اوروفارنژیال (دهانی حلقی) و ازوفاگال (مری) اهمیت دارد و بیماری واژن ممکن است درنتیجه‌ی پاسخ بیش از اندازه‌ی ایمنی ذاتی باشد، تنها شواهد محدودی وجود دارد که نقش مهم ایمنی هومورال را در هر یک از این نواحی مخاطی نشان دهد. کمبود IgA با بیماری بسیار شدیدتر مخاطی ارتباط ندارد. هیچگونه اختلاف در سطوح آنتی‌بادی‌های اختصاصی بر ضد کاندیدا در بزاق افراد HIV مثبت مبتلا یا غیر مبتلا به کاندیدیازیس دهانی وجود نداشته است. علاوه بر این، سطوح واژینال IgA و IgG اختصاصی بر ضد کاندیدا در زنان مبتلا به کاندیدیازیس واژن و یا غیر مبتلا به آن مشابه هم بوده است و حضور آنتی‌بادی از عفونت عودکننده محافظت نمی‌کند. با این اوصاف برخی از مطالعات حفاظت علیه واژینیت کاندیدایی در موش‌های بزرگ آزمایشگاهی (rat) را بوسیله‌ی تجویز آنتی‌بادی اختصاصی بر ضد آسپارتیل پروتئیناز و آنتی‌ژن‌های مانان نشان داده‌اند. اکثر بیماران مبتلا به کریپتوکوکوزیس دارای کمبودهایی در ایمنی سلولی خود هستند اما برخی شواهد مطرح می‌کنند که ممکن است ایمنی هومورال نیز نقشی در حفاظت داشته باشد. مواردی از کریپتوکوکوزیس در بیماران با سندرم IgM بسیار بالا و هایپوگاماگلبولینمی وجود دارد. در بیماران مبتلا به مننژیت کریپتوکوکوسی، حضور آنتی‌بادی اختصاصی یک علامت پروگنوستیک خوب است و ظهور آنتی‌بادی در مایع مغزی نخاعی می‌تواند با بهبود همراه باشد، با این حال برخی مطالعات پاسخ آنتی‌بادی طبیعی نسبت به کریپتوکوکوس نئوفرمنس را مطرح می‌کنند که اغلب آنتی‌بادی‌های ضد کپسولی که اپسونیک نیستند و ممکن است حفاظتی نباشند، غلبه دارند. اگرچه مطالعات قدیمی‌تر با سرم‌های پلی‌کلونال نتایج خوبی نداشته‌اند، گروه‌های متعددی از محققین اکنون اثرات مفید استفاده از آنتی‌بادی منوکلونال اختصاصی علیه جزء گلوکورونوکسیلومانان کپسول پلی‌ساکاریدی کریپتوکوکال و همینطور یک پپتید که مقلد این آنتی‌بادی است را نشان داده‌اند. هم ایزوتیپ و هم ویژگی، مؤلفه‌های مهمی برای کارایی هستند و همانند کاندیدا آلبیکنس، در اینجا نیز آنتی‌بادی‌های حفاظتی و غیرحفاظتی شرح داده شده‌اند. تغییر رده‌ی آنتی‌بادی (class switching) غیرحفاظتی IgG3 به شکل دیگری مانند آنتی‌بادی IgG1 آن را به فرم آنتی‌بادی حفاظت‌کننده درمی‌آورد. اهمیت ویژگی ظریف با این حقیقت نشان داده شده است که دو نوع آنتی‌بادی IgM مشتق‌شده توسط موتاسیون سوماتیک از یک سلول B، یکی محافظتی و دیگری غیرمحافظتی بوده است. به‌تازگی آنتی‌بادی‌های منوکلونال بر ضد یک پروتئین شبه‌هیستونی سطح سلولی هیستوپلاسما کپسولاتوم، بقاء حیات موش‌هایی را که قبلاً از طریق بینی عفونت به آنها القاء شده بود را افزایش داده است.

 
کارتونی از اجزاء تشکیل‌دهنده دیواره سلولی قارچ‌ها



بقاء طولانی‌مدت مرتبط با افزایش سطح IL-4 و IL-6 و اینترفرون گاما و کاهش التهاب در ریه‌ها و کاهش بار یا حجم توده‌ی قارچی (burden) بوده است. در شرایط آزمایشگاهی، آنتی‌بادی فاگوسیتوز را افزایش می‌دهد و از رشد هیستوپلاسما کپسولاتوم بوسیله ماکروفاژهای موشی جلوگیری می‌کند. مکانیزم‌هائی که در طی آن آنتی‌بادی‌های خاصی دوره‌ی عفونت‌های قارچی را بهبود می‌بخشند در حال تحقیق و بررسی هستند.
آنتی‌بادی‌های ضد مانان کاندیدا آلبیکنس ممکن است با چسبندگی (adhesion) مداخله کنند و منجر به رسوب سریع کمپلمان بر روی سلول‌های قارچی شده و به این وسیله فعالیت کاندیداکشی فاگوسیت‌ها را تشدید کنند.
آنتی‌بادی برضد HSP90 به HSP قارچی بر روی سطح سلولی کاندیدا متصل می‌شوند و دارای فعالیت ضدقارچی مستقیم هستند، هرچند که ممکن است فوایدی از مهار HSP انسانی بدست آید که درگیر در مسیرهایی است که منجر به شوک گردش خونی می‌شود.
آنتی‌بادی‌های ضدکریپتوکوکال می‌توانند اپسونین‌های پرقدرتی باشند و نشان داده شده که بیان آنتی‌ژن کریپتوکوکال و فعالیت نوتروفیل‌ها، سلول‌های منونوکلئر و سلول‌های کشنده‌ی طبيعي بر ضد كريپتوكوكوس نئوفرمنس را افزایش می‌دهند.
آنتی‌بادی‌های ضد كپسولي نيز سبب كليرانس گلوكورونوكسيلومانان بالقوه مضر (GXM) و كاهش رهاسازي GXM از كپسول می‌شوند و بسياري از اثرات سركوبگری ايمني GXM را لغو می‌کنند.
اكنون داده‌های زيادي هستند كه يك واكنش پيچيده بين آنتي‌بادی‌های حفاظتي بر ضد GXM و ايمني سلولي را مطرح می‌کنند. اثرات سودمند يك آنتی‌بادی IgG1 در موش‌های داراي ايمني شايسته، در موش‌هایی که نقص توأم ايمني شديد (نقص B-cell و T-cell) دارند، در موش‌های داراي نقص CD4 T-cell يا در موش‌هایی كه اينترفرون گاماي آنها از كار انداخته شده است دیده نمی‌شود. متعاقباً حفاظت با واسطه‌ی آنتی‌بادی با تغييرات رو به پائين (downregulation) در سيتــــــــوكاين‌هاي ريه و نیز سيتوكاين‌هاي Th1 و Th2، B-cellها، iNOS و زمینه‌ ژنتیکی موش مرتبط بوده است
 
سطح مقطع ديواره سلولي كانديدا آلبيكنس (TEM) و كارتوني كه نمایش‌دهنده‌ی ترتيب قرار گرفتن اجزاي ديواره سلولي است

اين مشاهدات و ساير یافته‌ها منجر به اين شد كه casadevall و Pirofski مطرح كنند كه آنتی‌بادی‌ها در اوائل دوره‌ی عفونت به کاهش التهاب کمک می کنند، اما همچنين دارای اثرات ضدالتهابي مفيدی هستند  كه موجب كاهش آسیب در عفونتِ استقرار یافته است. آنتی‌بادی‌های اختصاصي ممكن است همچنين يك نقش حساس (critical) در پاتوژنز پاسخ‌های آلرژيك نسبت به قارچ‌های استنشاق‌شده داشته باشند؛ بعنوان مثال واکنش‌های با واسطه‌ی IgE نسبت به آلرژن‌هاي قارچي ممكن است در برخي حملات آسماتيك سهم داشته باشند. IgE اختصاصي ضدقارچي و IgG ممكن است در پاتوژنز رينوسينوزيت مزمن در بعضي از بيماران درگير شود و آنتی‌بادی‌های رسوبي علیه آنتی‌ژن‌های قارچي مسئول برخي تظاهرات آلوئليت آلرژيك اكسترينزيك از طريق تشكيل کمپلکس‌های ايمني هستند.